Transfuzijske reakcije

Етиологија: Према етиопатогенетском механизму АХТР спада у имунолошки посредоване трансфузијске реакције. Узрок АХТР су инкомпатибилне трансфузије еритроцита или у ABO систему крвних група или у осталим крвногрупним системима. Како, међутим, најчешће „природна“ ABO антитела (IgM класе) узрокују интраваскуларну хемолизу еритроцита, исход ABO инкомпатибилне трансфузије је увек тежи у поређењу са исходом инкомпатибилне трансфузије у другим крвногрупним системима. Тако се процењује да су више од 50% свих трансфузијских реакција које се завршавају летално, узроковане ABO инкомпатибилним трансфузијама еритроцита.

Поред наведеног постоје и неимунолошки разлози настанка хемолизе еритроцита, као у случају неадекватног чувања крви/еритроцита (прегрејавање или замрзавање), престаревања крви/еритроцита или услед механичког оштећења еритроцита у машини за екстракорпорални крвоток.

Инциденца: На основу прикупљених података, у оквиру система регуларног праћења трансфузијских реакција у развијеним земљама, процењена учесталост АХТР је према различитим подацима око 1:25.000, или 1:35-75.000 примењених јединица крви/еритроцита.

Етиологија: Алергијске трансфузијске реакције спадају у типичне имуне реакције и могу настати услед контакта болесникових антитела са евентуално присутним алергенима у плазми даваоца (нпр. лекови, полен), или контакта даваочевих антитела пасивно унетих, са алергенима у циркулацији болесника. Ове реакције најчешће прате примену крвних компоненти које садрже плазму (ЗСП, концентрати тромбоцита, цела крв).

Клиничка слика: Симптоми ове трансфузијске реакције могу бити разноврсни и то од локалних (нпр. уртикаријална оспа, свраб, локални еритем) до генерализованих (кардиоваскуларни колапс, респираторни дистрес синдром без грознице и анафилактички шок). У најтежем, анафилактичном облику алергијских трансфузијских реакција респираторни поремећај је најчешће удружен са бронхоспазмом који се манифестује тахипнеом, гушењем, цијанозом и тешком хипотензијом. Наведени симптоми настају брзо, током трансфузије било које компоненте која у себи садржи плазматске протеине и то после примене врло мале запремине крвне компоненте. Најтежу клиничку слику, са често фаталним исходом, даје реакција болесникових антитела, анти-IgA, са имуноглобулинима A (IgA) присутним у плазми примењене компоненте. Анти-IgA се најчешће налазе код особа које имају урођени дефицит, или потпуни недостатак IgA.

Инциденца: Према регистрованим случајевима, благе алергијске реакције са уртикаријом се јављају у 1-3 случаја на 100 трансфузија крвних компоненти. Инциденца тешких анафилактичких облика се процењује на 1:20.000-50.000 примењених крвних компоненти.

Мере превенције:

Етиологија: TRALI (Transfusion Релатед Ацуте Лунг Injury), потенцијално летална трансфузијска реакција, препозната је као нежељена трансфузијска реакција први пут тек 1980. године и то пошто је уочена у серији од 36 болесника. Последњих година ова реакција се све чешће препознаје, те је и број регистрованих случајева значајно порастао. Тако нпр. у Сједињеним Америчким Државама TRALI се налази на првом месту узрока смрти услед трансфузије. У до сада објављеним студијама највећи број TRALI је настао услед употребе компоненти крви које садрже значајну количину плазме (најмање 40-60 mL), као што су цела крв, концентрати тромбоцита, ЗСП, криопреципитат, интравенски имуноглобулини (IV ИГ), али било је случајева TRALI после примене ресуспендованих еритроцита који садрже веома малу количину плазме.

Патофизиолошки механизам: Настанак TRALI најбоље објашњава хипотеза која, као узрок, сугерише истовремено присуство два независна узрочна фактора. Један је специфично клиничко стање болесника, а други је уношење специфичних антитела присутних у крвној компоненти која реагују са полиморфонуклеарним леукоцитима болесника. Патолошки поремећај протиче у две фазе. У првој фази настаје нагомилавање (адхерирање) неутрофила по ендотелу плућних капилара. Ова фаза је под утицајем цитокина који се луче у извесним клиничким стањима, као што су хируршке операције или манифестне инфекције. У другој фази анти-леукоцитна HLA антитела даваоца из примењене плазме, заједно са биоактивним липидима и цитокинима (присутним у дуго чуваној крвној компоненти) активирају претходно нагомилане неутрофиле. Активација леукоцита и пражњење бактерицидног садржаја из њих доводи до оштећења ендотела, повећане пропустљивости капилара и акутног оштећења плућа.

Инциденца: Процењена инциденца у различитим студијама значајно варира и креће се од 1:250.000 до 1:500. У Северној Америци је нпр. регистрована инциденца 1/5000–1/1323 трансфузија.

Клиничка слика: TRALI у потпуности одговара клиничкој слици акутног респираторног дистрес синдрома (ARDS) са подмуклим почетком акутног плућног поремећаја, који се појављује у току првих 1-6 х од почетка примене крвне компоненте. Комплетна симптоматологија се обично развија другог до четвртог дана по трансфузији. У најчешће симптоме спадају: тахипнеа, цијаноза, диспнеа и повишена температура. Аускултаторно се чују дифузни кркори и ослабљено дисање над захваћеним подручјима. У налазима доминира акутна хипоксемија и смањена комплијанса плућа упркос нормалној срчаној функцији. На радиографији се виде дифузни, паперјасти инфилтрати уз едем плућа. Морталитет у TRALI се креће од 5-30%, са већим бројем студија које указују на нижи морталитет. Регистровани случајеви указују на предоминацију лакших облика болести, јер се већина болесника опорави за 72 сата. Ипак, општа процена морбидитета и морталитета је вероватно потцењена, с обзиром на ограничени број података о овој трансфузијској реакцији, делимично због непрепознавања, а делимично и због непотпуног пријављивања. TRALI је акутно оштећење плућа на које треба сумњати у свим случајевима са доле наведеним налазима:

Узрок, клиничка слика и превенција ове трансфузијске реакције дата је у табели бр. 4.

Етиологија: Већ више од 50 година се зна да је ФНХТР, уз алергијску, најучесталија нежељена реакција трансфузије крвних компоненти, поготово еритроцита и концентрата тромбоцита. У погледу етиопатогенезе разликују се две врсте ФНХТР. Једне су имуне (узроковане имуним, анти-HLA антителима), а друге су биолошке (узроковане инфламацијским цитокинима присутним у крвној компоненти). Ове реакције ретко угрожавају живот болесника, али могу бити непријатне, па и драматичне.

Клиничка слика: Најчешћи симптом је повишена температура, обично удружена са симптоматологијом акутног запаљења (главобоља, мука и повраћање, језа, дрхтавица, осећај нелагодности). Понекад постоје само знаци акутног запаљења, без повишене температуре, а понекад су наведеним симптомима придружени уртикарија и, ретко, хипотензија.

Инциденца: Регистрована инциденца настанка ове реакције се креће од 0,5-6% свих примењених трансфузија еритроцита, односно 1-38% примењених концентрата тромбоцита.

Терапија: ФНХТР се лече симптоматски применом антипиретика, антихистаминика, кортикостероида и наркоаналгетика.

Етиологија: Према до сада регистрованим случајевима, највећи број реакција овог типа се догодио при примени концентрата тромбоцита и/или при примени различитих делеукоцитованих крвних компоненти. Ово се посебно односи на продукте подвргнуте процесу „пост storage“ делеукоцитовања уз помоћ специјалних филтера са негативним електричним набојем (тзв. бед сиде филтери) и/или на болеснике који су примали ACE (ангиотензин-конвертујући ензим) инхибиторе. Сличне реакције су откривене и код болесника на терапији ACE инхибиторима који се подвргавају терапијској измени плазме. Како ACE инхибишу катаболизам брадикинина у биолошки инактивне продукте, претпоставља се да је патофизиолошки механизам настанка ове реакције у вези са дејством брадикинина који је снажан вазодилататор и стимулатор β2 рецептора глатке мускулатуре. При додиру плазме са негативно наелектрисаном површином филтера настаје каликреин, који цепа молекуле кининогена ослобађајући непептидне молекуле брадикинина. Када су ACE инхибитори присутни даља трансформација брадикинина у неактивне молекуле је инхибирана.

Клиничка слика: Ову нежељену реакцију карактерише изненадна хипотензивна епизода са драстичним падом систолног и/или дијастолног артеријског крвног притиска за око 4 kPa и више (>30 мм Хг). Изоловану хипотензивну реакцију понекад могу да прате и други симптоми као што су знаци плућне инсуфицијенције (npr. dispnea), затим знаци алергијске реакције (црвенило, уртикарија, свраб), знаци гастроинтестиналног поремећаја (абдоминални бол, пролив, повраћање) и сл.

Инциденца: Изолована хипотензивна трансфузијска реакција је први пут описана 1996. године. До данас, међутим, ниједна студија није проспективно пратила ову реакцију у циљу одређивања инциденце. Сматра се ретком реакцијом, али је могуће да се слабо препознаје.

Терапија: Обуставити трансфузију, применити инфузију NaCl и симптоматску терапију.

Превенција: Уместо „бед сиде“ филтера са негативним електричним набојем користити друге типове филтрирања (нпр. „пре storage“). У случају потребе за терапијском аферезом размотрити обустављање примене ACE инхибитора у зависности од врсте лека, тј. његовог полуживота, од 24 х до неколико дана пре спровођења процедуре.

Етиологија: Ова реакција спада у групу имуних реакција и узрокована је конфликтом између имуних антитела у плазми болесника, најчешће IgG класе, са примењеним (даваочевим) еритроцитима. Поменута антитела су резултат имунизације болесника на организму непознате антигене. Имунизација настаје као последица претходних сусрета са страним еритроцитима било у трудноћи, било при ранијим трансфузијама. Концентрација синтетисаних антитела се временом смањује и може постати толико ниска да уобичајена рутинска тестирања нису у стању да их детектују пре трансфузије. Примена инкомпатибилних еритроцита имунизованој особи (код које није утврђено присуство имуних-регуларних антитела) узрокује тзв. анамнестичку реакцију која се карактерише порастом концентрације еритроцитних антитела и појавом одложене или касне хемолизе трансфундованих еритроцита, обично екстраваскуларног типа.

Клиничка слика: Жутица и клинички знаци прогресивне анемије, као симптоми хемолизе, се обично јављају 3-4 дана после трансфузије. Други симптоми као повишена температура, језа и дрхтавица ретко су присутни. У лабораторијском тестирању присутна је повишена концентрација билирубина и анемија. Веома ретко, ова одложена реакција може да има акутне симптоме који одговарају акутној интраваскуларној хемолизи, раније описаној у тексту.

Инциденца: На основу регистрованих случајева инциденца се процењује на 1:5.000-11.000 примењених еритроцита.

Терапија: Корекција анемије компатибилним јединицама еритроцита, специјално одабраним у служби за трансфузију.

Етиологија: Болест GvHD (Графт Версус Хост Дисеасе) спада у биолошке-ћелијске реакције имуног карактера. Она настаје као резултат уношења зрелих лимфоцита даваоца (графт ћелије) у организам примаоца путем трансфузије крвних компоненти. HLA антигени примаоца могу да стимулишу унете имунокомпетентне T лимфоците проузрокујући њихову активацију, тј. продукцију цитокина и пролиферацију. Хистопатолошки резултат ове активације је инфилтрисање лимфоцитима мање-више свих органа примаоца и знаци локалне инфламаторне реакције у њима. Клинички, ова реакција се манифестује функционалним оштећењем ткива и органа. У нормалним околностима ова реакција се не догађа, јер су лимфоцити примаоца способни да препознају стране HLA антигене даваоца и да спрече унете лимфоците да развију свој имуни одговор према домаћину. Оваква, нормална реакција организма, изостаје тек у случају:

Етиопатогенеза: Како свака јединица еритроцитне крвне компоненте садржи око 250 мг гвожђа, јасно је да у случају вишеструких трансфузија код болесника који су под хроничним режимом трансфузија еритроцита, није могуће излучивање вишкова гвожђа уобичајеним физиолошким механизмом. Тако је ризик од ове нежељене реакције највећи код болесника са следећим дијагнозама:

У касне трансфузијске реакције спада и измењена имунолошка реактивност примаоца крвних компоненти. До 1970. године је сматрано да је имуномодулаторни ефекат трансфузије на примаоца ограничен само на стимулацију хуморалног имуног одговора (алоимунизација). Касније, међутим, пошто је у неким студијама уочено боље преживљавање трансплантираних органа (бубрега) код оних особа које су примале трансфузију, посумњало се и на постојање имуносупресорног ефекта на ћелијски имуни одговор примаоца (имуносупресија).

Етиологија: Алоимунизација представља процес синтезе имуних антитела (алоантитела) који настаје при контакту имуног система примаоца крвних продуката са страним, организму непознатим, антигенима. Како страни антигени могу бити присутни на различитим крвним ћелијама, тако и синтетисана антитела могу бити усмерена на еритроците (анти-еритроцитна антитела), леукоците (анти-HLA антитела) и тромбоците (анти-Пл антитела). Алоимунизација може настати, како при трансфузији, тако и током трудноће.

Инциденца: Процењена инциденца појаве еритроцитних антитела у општој популацији болесника који примају препарате еритроцита износи 1-2%. Овај проценат се, међутим, увећава сагласно броју примљених јединица крви, те се у групи болесника који вишеструко примају трансфузије може очекивати појава антитела код 5% болесника, а у групи болесника који су током целог живота зависни од трансфузија (нпр. у случајевима урођених хемоглобинопатија) овај проценат је још већи и износи 20%.

Клиничка слика: Једном створена еритроцитна антитела, ако се не препознају у претрансфузијском тестирању, могу бити узрок хемолитичких трансфузијских реакција. Она, такође, могу да отежају или чак онемогуће избор компатибилних еритроцита за трансфузију. Анти-HLA антитела могу бити узрок фебрилних нехемолитичких трансфузијских реакција, а анти-Пл антитела узрок рефрактерности при примени концентрата тромбоцита.

Превенција: Алоимунизација на све постојеће еритроцитне антигене се не може превенирати. Једино је трансфузија еритроцита, који потичу од једнојајног близанца или трансфузија сопствене крви, лишена ризика од алоимунизације. Леукоредукција ћелијских крвних компонената (еритроцита и концентрата тромбоцита) смањује само инциденцу алоимунизације на леукоцитне HLA антигене. Превенција алоимунизације на еритроцитне антигене је, међутим, веома важна за жене у генеративном периоду, па се у случајевима потребе мора добро одмерити корист од трансфузије у односу на могући штетни ефекат примене еритроцита/тромбоцита на будућу способност рађања. Како је ризик од алоимунизације на еритроцитне антигене највећи у категорији болесника трајно зависних од трансфузија, у тим случајевима треба комуницирати са службом за трансфузију и трансфузиологу препустити избор компатибилне крвне компоненте.

До данас је веома добро документовано да присуство леукоцита у крвним компонентама узрокује известан број нежељених трансфузијских реакција, као што су преношење узрочника заразних болести (нпр. CMV и EBV), алоимунизација на HLA антигене, ФНХТР, TRALI и имуносупресија. Тачан механизам имуносупресије није у потпуности разјашњен али мерљиви ефекти су редукција активности ћелија „природних убица“, затим смањена пролиферација T лимфоцита, редукована антитуморска активност T ћелија и слабије ослобађање цитокина. У складу са овим налазима су и резултати неких клиничких студија који указују на већу инциденцу постоперативних инфекција и чешћу појаву рецидива малигних тумора код болесника који су примали трансфузије. Како, међутим, ове резултате нису потврдиле и друге рандомизиране студије, питање стварне користи од универзалне леукоредукције крвних компоненти у циљу превенције постоперативних инфекција и/или рецидива малигне болести остаје нерешено и подложно даљој дебати.

Ризик од трансмисије узрочника инфективних болести трансфузијом крвних компоненти се сваким даном смањује захваљујући пооштреним критеријумима за одабир давалаца крви, усавршавањем поступка прикупљања и прераде крвних компоненти, увођењем нових специфичних и осетљивих тестова на присуство маркера трансмисивних болести као и нових поступака за инактивацију вируса у крвним продуктима. Проблем преноса узрочника инфективних болести са трансфузиолошког аспекта зависи пре свега од заступљености инфективних агенаса у општој популацији (групи потенцијалних давалаца) и присуства или одсуства имунитета прималаца крвних компоненти према тој инфекцији. До сада је описан читав низ различитих микроорганизама (бактерије, паразити и вируси), тј. болести које се могу пренети трансфузијом. Међутим, када су у питању инфективне компликације, главни ризик хемотерапије представља преношење хепатитиса типа B (HBV), типа C (HCV), СИДЕ (вируса хумане имунодефицијенције – HIV) и сифилиса. Поред наведених, посебан значај се придаје и преношењу CMV инфекције.

Извор инфекције – даваоци: Извор инфекције могу бити или особе које су тек инфициране вирусом (HBV, HCV, HIV), па се клиничка слика болести још није развила, или особе које су у прошлости биле инфициране вирусом, па су постале трајни носиоци вируса, без обзира на клинички облик прележане болести.

Индикатори инфекције – серолошки маркери: У серуму давалаца, инфициране особе, постојање инфекције се може доказати помоћу специфичних лабораторијских тестова. Неки лабораторијски тестови су намењени откривању вирусне ДНК/РНК, а неки откривању специфичних вирусних антигена и антитела. Како је имунолошка реакција организма временски условљен процес, хронолошки посматрано увек се, непосредно по контакту са вирусом, прво може открити присуство самог вируса, тј. његове ДНК/РНК, а тек потом и специфичних вирусних антигена и антитела.

Лабораторијски тестови за откривање серолошких маркера: У микробиолошким и трансфузијским лабораторијама широм света универзално су присутне две врсте тестова. Једна врста тестова, тзв. PCR (Polymerase Chain Reaction – ланчана реакција полимеразе) тестови, намењени су генетском испитивању вируса (ДНК/РНК), а друга, тзв. имуноензимски (ELISA – Enzyme Linked Immunosorbent Assay) тестови, намењени су откривању других индикатора инфекције (антигена/антитела). У појединим земљама, поред наведених, у употреби су и тестови за испитивање присуства извесних неспецифичних индикатора инфекције, каква је нпр. серумска аланин-аминотрансфераза (ALT). Овај ензим представља тзв. сурогат маркер, јер се његова концентрација повећава у крви као први показатељ патолошког процеса у јетреном ткиву, независно од врсте патогеног агенса. Врста рутински употребљаваних тестова, као и обим тестирања серолошких маркера нису идентични у целом свету. Њих диктирају, како специфичне потребе сваке поједине земље у односу на степен прокужености становника за поједине инфекције, тако и процена односа цост/бенефит усклађена са њиховим материјалним могућностима. Период „прозора“ и могући ризик преноса инфекције: Упркос употреби високо осетљивих и специфичних лабораторијских тестова, за сваку од поменутих вирусних инфекција, постоји период у коме није могуће утврдити постојање инфекције. Овај период се назива период лабораторијског „прозора“. Његово трајање зависи, с једне стране, од фазе имунолошке реакције у којој се налази организам после контакта са вирусом, а с друге и од врсте употребљеног теста. Време које је потребно за испољавање вирусних антигена и/или за синтезу специфичних антитела (сероконверзија) је условљено особинама вируса, али и имунолошких карактеристика инфициране особе. Утицај теста на трајање периода „прозора“ огледа се у његовој потенцији за откривање мале концентрације испитиваног агенса. Уколико је тест осетљивији, утолико је већа његова способност да скрати период „прозора“. Узимајући у обзир постојање различитих варијанти вирусних антигена, веома је важна и његова способност да открије што већи број тих варијанти. Технолошко усавршавање карактеристика ELISA тестова је довело до производње тестова тзв. прве, друге, треће, а у најновије време и четврте генерације. Узимајући у обзир врсту и обим тестирања, као и стварну инциденцу инфективних компликација трансфузије може се израчунати потенцијални ризик од инфекције. У веома развијеним земљама, у којима постоји дугорочно праћење нежељених ефеката трансфузије, постојећи подаци се уносе у математичке моделе који се, затим, користе за калкулацију ризика. Постојеће калкулације показују да ни у најразвијенијим земљама света, у којима је обим тестирања најшири, а врста употребљених тестова највишег квалитета, није достигнут нулти ниво ризика од преноса инфективних болести, иако му се значајно приближио са процењеним процентом <1%.

Маркер CMV инфекције: Анти-CMV антитела.