Dete je posebno živo biće koje je nalik svojim roditeljima jer je polovinu genskog koda nasledilo od oca, a polovinu od majke.
Na fetalnim krvnim ćelijama stoga se nalaze i očevi i majčini antigeni. Krv deteta odvojena je od majčine krvi posteljicom. U toku trudnoće ne dolazi do njihovog mešanja. Ipak, tokom trudnoće i na samom porođaju pojedine fetalne krvne ćelije prolaze posteljicu — placentu — i ulaze u fetalni krvotok. Samo antitela IgG klase prolaze barijeru posteljice i ulaze u detetov krvotok.
Antitela majke u toku trudnoće i nakon porođaja štite plod — dete od infekcije. HBN nastaje zbog ubrzane razgradnje fetalnih eritrocita antitelima majke, u toku fetalnog života i nakon porođaja. Fetalni eritrociti ulaze u krvotok majke i podstiču stvaranje antitela uperenih protiv očevih antigena na fetalnim eritrocitima. Antitela majke prolaze kroz posteljicu i u detetovom krvotoku se vezuju za njegove eritrocite, ubrzavajući razgradnju eritrocita u slezini i jetri, što dovodi do hemolize.

Zbog razgradnje ili hemolize fetalnih eritrocita dolazi do anemije ploda i nakupljanja bilirubina, produkta razgradnje hemoglobina, što može dovesti i do fatalnog ishoda i smrti ploda. Hoće li se antitela vezati za eritrocite zavisi od toga da li se na fetalnim eritrocitima nalaze odgovarajući antigeni — na primer, ako je žena senzibilisana, odnosno ima prisutna anti D antitela, a plod koji nosi je RhD negativan, neće doći do hemolizne anemije novorođenčeta. Fetalni eritrociti se mogu vrlo lako dokazati u ranoj trudnoći.
Zbog starenja posteljice transplacentarno krvarenje je više izraženo u poslednjem tromesečju trudnoće, a naročito u toku porođaja. Transplacentarno krvarenje mogu izazvati amniocenteza, intrauterino uzimanje krvi, kao i spontani i veštački izazvani pobačaji. Imunizacija majke nastaje tokom porođaja i to je razlog da se HBN najčešće dijagnostikuje u drugoj i narednim trudnoćama, osim ako trudnica nije već od ranije imunizovana transfuzijama.
HBN najčešće izazivaju anti D antitela — ukoliko trudnica koja je RhD negativna nosi plod koji je RhD pozitivan — a mogu da je izazovu i anti A i anti B antitela kod majke koja je O krvne grupe. Prevencija HBN uspešnija je ako se humani anti D imunoglobulin primeni u 28—29. i 32—34. nedelji trudnoće.